Na época romana a cidade chamava-se Complutum e ficava a cerca de dois quilômetros da moderna Alcalá de Henares. Foi uma das cidades mais importantes da Península Ibérica, como mostram os restos que ainda estão preservados. A cidade conheceu 400 anos de esplendor sob o domínio do Império Romano, graças em grande medida ao aproveitamento do rio Henares, aos novos eixos de comunicação e à exploração dos recursos agrícolas. Depois dos romanos vieram os árabes, que em 850 edificaram o castelo de A-Qalàt em Nahar, de onde procede a denominação de Alcalá.
A sua importância como praça defensiva do vale do Tejo durante a Reconquista Cristã dotou a cidade de novas construções, convertendo-a ao mesmo tempo num recinto amuralhado. No seu interior conviviam judeus, muçulmanos e cristãos, cada qual com a sua zona de influência dentro da fortificação. No século XIII, Alcalá passou a ser um senhorio dos arcebispos de Toledo, que mandaram edificar o Palácio do Arcebispado e proporcionaram ao lugar uma grande importância e uma destacada atividade económica.
Em 1293, o rei Sancho IV concede a Alcalá de Henares o privilégio de criar um “Estudio de Escuelas Generales”, momento em que se iniciou a sua história universitária. Mas a época de maior esplendor chegou com o cardeal Cisneros, que fundou em 1499 a Universidade Complutense. Embora o ensino tivesse inicialmente uma marcada orientação religiosa, e a teologia e a educação eclesiástica tivessem um papel destacado, a Universidade enveredou rapidamente pelo caminho das Humanidades, do Direito e da Literatura, com personagens ilustres como Quevedo, San Ignacio de Loyola ou Santo Tomás de Villanueva. No entanto, em 1836 as faculdades foram transferidas para Madrid. Após um período de declínio, a meio do século XX Alcalá de Henares renasceu com força, graças à industrialização e ao regresso à cidade da vida universitária.