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Questo museo, situato lungo il Paseo del Arte, ospita un'importante collezione di arte moderna e contemporanea (per lo più spagnola) riconosciuta a livello internazionale. Qui sono esposte opere di Dalí, Miró e Juan Gris, oltre al quadro simbolo del museo, Guernica, il capolavoro di Pablo Picasso che commemora il dolore delle vittime del bombardamento di Guernica del 27 aprile 1937, durante la guerra civile spagnola.
Tra le altre opere fondamentali che si possono ammirare durante la visita al museo figurano Un mundo di Ángeles Santos, Il grande masturbatore di Salvador Dalí, La verbena di Maruja Mallo e Caracol, mujer, flor y estrella di Joan Miró.
La collezione del Reina Sofía comprende anche pezzi eccezionali di altri artisti spagnoli come Antoni Tàpies, Eduardo Chillida e Jorge Oteiza, oltre ad artisti internazionali quali Louise Bourgeois, Lucio Fontana, Francis Bacon e Richard Serra, e costituisce una magnifica vetrina per opere di collettivi tra cui il gruppo spagnolo “El Paso” (Antonio Saura e Manolo Millares), il nuovo realismo francese (Yves Klein), l'arte neo-concreta brasiliana (Lygia Clark), l'arte povera italiana (Michelangelo Pistoletto) e l'arte di protesta LGBT latinoamericana (Pedro Lemebel).
L'edificio
Il Museo Reina Sofía si trova in un edificio neoclassico di Atocha, adibito a ospedale (Hospital San Carlos) dal XVI secolo, quando Filippo II decise di centralizzare tutti gli ospedali sparsi per la Corte. Nel XVIII secolo, Carlo III ampliò le strutture, dando vita all'edificio attuale, per il quale si avvalse dell'aiuto degli architetti José de Hermosilla e, soprattutto, Francisco Sabatini.
L'edificio fu sottoposto a varie modifiche e ampliamenti fino alla chiusura dell'ospedale nel 1965. Dopo essere stato dichiarato Monumento Storico-Artistico nel 1977, il suo restauro è iniziato nel 1980. Nel 1986 fu inaugurato il Centro d'Arte Reina Sofía, destinando i piani 1 e 2 all'allestimento di mostre temporanee. Alla fine del 1988 furono eseguite le ultime modifiche, tra cui la creazione delle tre torri di ascensori in vetro e acciaio progettate dall'architetto britannico Ian Ritchie.
Il 10 settembre 1992 è stata inaugurata la Collezione Permanente ed è stato istituito il museo.
L'ampliamento del museo, realizzato tra il 2001 e il 2005 dall'architetto Jean Nouvel, ha consentito di aumentare lo spazio espositivo e di disporre di una biblioteca e di un auditorium.
Il museo ha altre due sedi a Madrid: il Palacio de Velázquez e il Palacio de Cristal, entrambi nel Parco del Retiro, che ospitano mostre temporanee e installazioni artistiche create per questi spazi.