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Das Museum an einem der Eckpunkte der Kunstmeile Paseo del Arte beherbergt eine beachtliche Sammlung moderner und zeitgenössischer (überwiegend spanischer) Kunst von internationaler Bedeutung. Zu sehen sind Werke von Dalí, Miró und Juan Gris sowie als Highlight des Museums Guernica, das Meisterwerk Pablo Picassos zum Gedenken an das Leid der Opfer der Luftangriffe auf Guernica am 27. April 1937 während des spanischen Bürgerkriegs.
Weitere wichtige Werke, die man bei einem Besuch des Museums bewundern kann, sind Un mundo (Eine Welt) von Ángeles Santos, El gran masturbador (Der große Masturbator) von Salvador Dalí, La verbena (Das Tanzfest) von Maruja Mallo oder Caracol, mujer, flor y estrella (Schnecke, Frau, Blume und Stern) von Joan Miró.
Daneben umfasst die Sammlung des Reina Sofía herausragende Werke weiterer spanischer Künstler wie Antoni Tàpies, Eduardo Chillida und Jorge Otega sowie internationaler Kunstschaffender wie Louise Bourgeois, Lucio Fontana, Francis Bacon und Richard Serra. Das Museum ist ein großartiges Schaufenster für Arbeiten von Künstlervereinigungen wie die spanische Gruppe „El Paso“ (Antonio Saura und Manolo Millares), des französischen Nouveau Réalisme (Yves Klein), der brasilianischen neokonkreten Kunst (Lygia Clark), der italienischen Arte Povera (Michelangelo Pistoletto) und der lateinamerikanischen LGBT-Protestkunst (Pedro Lemebel).
Das Gebäude
Das Reina-Sofia-Museum liegt in einem klassizistischen Gebäude in Atocha, das vom 16. Jahrhundert an, als Philipp II. die Zusammenlegung aller verstreut liegenden Krankenhäuser des Hofes beschloss, als Zentralkrankenhaus (Hospital San Carlos) diente. Im 18. Jahrhundert erweiterte Karl III. die Einrichtungen, woraus nach Entwürfen der Architekten José de Hermosilla und vor allem Francisco Sabatini das heutige Gebäude entstand.
Nach mehreren Um- und Anbauten wurde das Krankenhaus 1965 geschlossen, das Gebäude 1977 als kunsthistorischer Bau unter Denkmalschutz gestellt und ab 1980 restauriert. 1986 öffnete das Kunstzentrum Reina Sofía, das im Erdgeschoss und ersten Stock Räume für temporäre Ausstellungen beherbergte, seine Pforten. Ende 1988 erfolgten die letzten Umbauten, darunter die Gestaltung der drei turmförmigen Fahrstuhlanlagen aus Glas und Stahl nach einem Entwurf des britischen Architekten Ian Ritchie.
Am 10. September 1992 erfolgte mit der Einweihung der Dauerausstellung die Gründung des Museums.
Die Erweiterung des Museums von 2001 bis 2005 durch Architekt Jean Nouvel sorgte für mehr Ausstellungsfläche sowie die Einrichtung einer Bibliothek und eines Zuschauersaals.
Mit dem Palacio de Velázquez und dem Palacio de Cristal (beide im Retiro-Park) besitzt das Museum zwei weitere Standorte in Madrid als Schauplatz temporärer Ausstellungen und eigens dafür konzipierter Kunstinstallationen.